Pourquoi un essai sur 3 000 patients ne peut-il pas détecter un effet secondaire rare ? La règle de trois

Pourquoi cette question : un modèle d'introduction

Le jury attend que vous expliquiez pourquoi vous avez choisi la question. Inspirez-vous de ce modèle, mais racontez votre propre parcours.

En spécialité LLCER, nous avons étudié le scandale de la thalidomide, un médicament vendu à la fin des années 1950 contre les nausées de grossesse, qui a provoqué des malformations chez des milliers d'enfants, notamment au Royaume-Uni. Une pharmacologue de l'agence américaine, Frances Kelsey, avait refusé de l'autoriser. Je me suis demandé pourquoi des effets graves échappent aux essais, et j'ai découvert une règle simple de probabilités.

L'enjeu et les notions du programme

Calculer la probabilité de n'observer aucun événement rare, l'approcher par l'exponentielle et en déduire une borne de risque.

Le plan de l'exposé en 9,5 min

1. 1. Introduction

   1 min

   Avant d'être autorisé, un médicament est testé sur quelques milliers de patients. Pourtant, des effets graves sont parfois découverts après des années. Problématique : un essai peut-il garantir l'absence d'effet rare, et quelle limite les probabilités imposent-elles ?

2. 2. Mathématiques : ne rien voir ne prouve pas l'absence

   4 min

   Supposons qu'un effet secondaire touche chaque patient avec une probabilité $p=\frac{1}{1000}$p=1/(1 000), indépendamment. Dans un essai de $n=3000$n=3 000 patients, la probabilité de n'observer aucun cas vaut $(1-p{)}^n=0,999^{3000}$(1-p)ⁿ=0,999^(3 000).

   Approximation : pour $p$p petit, $(1-p{)}^n\approx e^{-np}$(1-p)ⁿ≈ e^(-np), car $\ln (1-p)\approx -p$ln(1-p)≈-p. Ici $e^{-3}\approx 0,05$e⁻³≈0,05. Il y a donc 5 % de chances de ne voir aucun cas, même si l'effet touche un patient sur 1 000.

   Règle de trois : si l'on n'a observé aucun cas parmi $n$n patients, quels risques restent plausibles ? On cherche le $p$p pour lequel ne rien voir n'aurait que 5 % de chances : $e^{-np}=0,05$e^(-np)=0,05, soit $np=-\ln 0,05\approx 3$np=-ln0,05≈3, donc $p\approx \frac{3}{n}$p≈3/n. Avec 3 000 patients sans aucun cas, on peut seulement affirmer, avec 95 % de confiance, que le risque est inférieur à environ $\frac{3}{3000}=\frac{1}{1000}$3/(3 000)=1/(1 000).

   Conséquence : pour détecter un effet qui touche 1 patient sur 10 000, il faudrait de l'ordre de 30 000 patients. Les essais ne le peuvent pas. Ces effets n'apparaissent qu'avec des millions d'utilisateurs, d'où la pharmacovigilance : la surveillance des effets indésirables après la mise sur le marché.

   Pour la thalidomide, le problème était différent mais lié : le médicament n'avait pas été testé chez les femmes enceintes. Aucun essai, même grand, ne peut révéler un effet sur une population qu'il n'inclut pas.

3. 3. In English: Frances Kelsey says no

   3 min

   In 1960, Frances Oldham Kelsey, a new reviewer at the US Food and Drug Administration, received an application to sell thalidomide in the United States. The drug was already sold in more than forty countries, including Britain and West Germany, where it was considered very safe. Kelsey found the evidence insufficient, especially about its effects during pregnancy, and she repeatedly refused to approve it, despite strong pressure from the company.

   In 1961, doctors in Germany and Australia linked thalidomide to severe birth defects. More than 10 000 children were affected worldwide, about 2 000 of them in Britain. The United States was largely spared. In 1962, President Kennedy awarded Kelsey the President's Award for Distinguished Federal Civilian Service, and Congress passed a law requiring proof of effectiveness and safety before approval. In Britain, the scandal led to the creation of the Committee on Safety of Drugs and of the "Yellow Card" system, through which doctors report suspected side effects.

4. 4. Conclusion

   1,5 min

   N'observer aucun cas parmi 3 000 patients reste compatible avec un risque de 1 sur 1 000, car $0,999^{3000}\approx e^{-3}\approx 5\%$0,999^(3 000)≈ e⁻³≈5 % : c'est la règle de trois. Les essais ne peuvent pas détecter les effets très rares, d'où la nécessité de la pharmacovigilance. J'ouvre sur le système britannique de la « Yellow Card ».

Ce que j'écris au tableau

Pas de calculatrice ni de support numérique : un calcul clé écrit au tableau rend l'exposé concret et montre la solidité des connaissances.

Conclusion : la réponse à la question

Les questions probables du jury

Pendant les 10 minutesd'échange, le jury vous fait préciser et approfondir, sur tout le programme de vos spécialités en lien avec la question.

Les pièges qui coûtent des points

• Croire que zéro cas observé prouve un risque nul.
• Oublier que l'essai doit inclure la population concernée.
• Confondre la règle de trois avec la règle de proportionnalité.

Revoir les notions

• Fonction exponentielle (Terminale spé maths) →
• Probabilités conditionnelles et indépendance (Terminale spé maths) →

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